I. Arka Plan
Kalıntı miktarı tıbbi cihaza maruz kalanların sağlığıyla yakından ilişkili olduğundan, genel olarak etilen oksitle sterilize edilen tıbbi cihazlar, sterilizasyon sonrası kalıntılar açısından analiz edilmeli ve değerlendirilmelidir.Etilen oksit merkezi sinir sistemi depresanıdır.Cilde teması halinde hızla kızarıklık ve şişlik oluşur, birkaç saat sonra kabarcıklar oluşur ve tekrarlanan temaslarda hassasiyet oluşabilir.Gözlere sıvı sıçraması kornea yanıklarına neden olabilir.Küçük miktarlara uzun süre maruz kalınması durumunda nevrasteni sendromu ve vejetatif sinir bozuklukları görülebilmektedir.Sıçanlarda akut oral LD50'nin 330 mg/Kg olduğu, etilen oksitin ise farelerde kemik iliği kromozomlarındaki anormallik oranını artırabildiği rapor edilmiştir (1).Etilen okside maruz kalan işçilerde daha yüksek kanserojenite ve ölüm oranları rapor edilmiştir.[2] 2-Kloroetanol ciltle teması halinde ciltte eriteme neden olabilir;zehirlenmeye neden olacak şekilde perkütanöz olarak emilebilir.Ağızdan yutulması ölümcül olabilir.Kronik uzun süreli maruz kalma, merkezi sinir sistemine, kardiyovasküler sisteme ve akciğerlere zarar verebilir.Etilen glikol ile ilgili yerli ve yabancı araştırma sonuçları, kendi toksisitesinin düşük olduğu konusunda hemfikirdir.Vücuttaki metabolizma süreci, etanol dehidrojenaz ve asetaldehit dehidrojenazın metabolizması yoluyla etanolünkiyle aynıdır; ana ürünler, daha yüksek toksisiteye sahip olan glioksalik asit, oksalik asit ve laktik asittir.Bu nedenle, bir dizi standardın etilen oksitle sterilizasyondan sonra kalıntılar için özel gereksinimleri vardır.Örneğin, GB/T 16886.7-2015 “Tıbbi Cihazların Biyolojik Değerlendirilmesi Bölüm 7: Etilen Oksit Sterilizasyon Kalıntıları”, YY0290.8-2008 “Oftalmik Optik Yapay Lens Bölüm 8: Temel Gereksinimler” ve diğer standartların limitler için ayrıntılı gereksinimleri vardır. etilen oksit ve 2-kloroetanol kalıntıları. GB/T 16886.7-2015, GB/T 16886.7-2015 kullanıldığında, etilen oksitle sterilize edilen tıbbi cihazlarda 2-kloroetanol mevcut olduğunda izin verilen maksimum kalıntının açıkça belirtildiğini açıkça belirtir. da açıkça sınırlıdır.Bu nedenle, etilen oksitin üretimi, taşınması ve depolanması, tıbbi cihazların üretimi ve sterilizasyon sürecinden kaynaklanan ortak kalıntıların (etilen oksit, 2-kloroetanol, etilen glikol) oluşumunu kapsamlı bir şekilde analiz etmek gerekmektedir.
II.Sterilizasyon kalıntılarının analizi
Etilen oksit üretim süreci, klorohidrin yöntemi ve oksidasyon yöntemine bölünmüştür.Bunlardan klorohidrin yöntemi erken etilen oksit üretim yöntemidir.Esas olarak iki reaksiyon sürecini içerir: ilk adım: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;ikinci adım: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.reaksiyon süreci Ara ürün 2-kloroetanoldür (CH2Cl-CH2OH).Klorohidrin yönteminin geri teknolojisi, ciddi çevre kirliliği ve ekipmanda ciddi korozyon ürünleri nedeniyle çoğu üretici ortadan kaldırılmıştır [4].Oksidasyon yöntemi [3] hava ve oksijen yöntemlerine ayrılmıştır.Oksijenin farklı saflığına göre, ana üretim iki reaksiyon sürecini içerir: ilk adım: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;ikinci adım: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.şu anda, etilen oksitin endüstriyel üretimi Şu anda, etilen oksidin endüstriyel üretimi esas olarak katalizör olarak gümüş ile etilenin doğrudan oksidasyon sürecini benimsiyor.Bu nedenle etilen oksit üretim süreci, sterilizasyon sonrası 2-kloroetanolün değerlendirilmesini belirleyen bir faktördür.
Etilen oksit sterilizasyon işleminin onaylanması ve geliştirilmesini gerçekleştirmek için GB/T 16886.7-2015 standardındaki ilgili hükümlere atıfla, etilen oksidin fizikokimyasal özelliklerine göre, kalıntıların çoğu sterilizasyon sonrasında orijinal formunda mevcuttur.Kalıntı miktarını etkileyen faktörler arasında temel olarak etilen oksidin tıbbi cihazlar tarafından adsorpsiyonu, ambalaj malzemeleri ve kalınlığı, sterilizasyon öncesi ve sonrası sıcaklık ve nem, sterilizasyon eylem süresi ve çözünme süresi, saklama koşulları vb. yer alır ve yukarıdaki faktörler kaçışı belirler. etilen oksit yeteneği.Literatürde etilen oksit sterilizasyonunun konsantrasyonunun genellikle 300-1000mg.L-1 olarak seçildiği bildirilmektedir[5].Sterilizasyon sırasında etilen oksidin kayıp faktörleri temel olarak şunları içerir: tıbbi cihazların adsorpsiyonu, belirli nem koşulları altında hidroliz vb.500-600 mg.L-1 konsantrasyonu nispeten ekonomik ve etkilidir, etilen oksit tüketimini ve sterilize edilmiş öğeler üzerindeki kalıntıyı azaltarak sterilizasyon maliyetinden tasarruf sağlar.
Klorun kimya endüstrisinde geniş bir uygulama alanı vardır, birçok ürün bizi yakından ilgilendirmektedir.Vinil klorür gibi bir ara madde olarak veya ağartıcı gibi bir son ürün olarak kullanılabilir.Aynı zamanda klorun havada, suda ve diğer ortamlarda da bulunmasının insan vücuduna olan zararı da açıktır.Bu nedenle, ilgili tıbbi cihazlar etilen oksit ile sterilize edildiğinde, ürünün üretimi, sterilizasyonu, depolanması ve diğer hususlarının kapsamlı bir analizi dikkate alınmalı ve 2-kloroetanolün kalan miktarını kontrol etmek için hedefe yönelik önlemler alınmalıdır.
Literatürde [6], etilen oksit ile sterilize edilmiş bir yara bandının 72 saatlik çözünmesinden sonra ve öngörülen kısa süreli temas cihazları referans alınarak 2-kloroetanol içeriğinin yaklaşık 150 µg/parçaya ulaştığı rapor edilmiştir. GB/T16886.7-2015 standardında 2-kloroetanolün hastaya günlük ortalama dozu 9 mg'dan fazla olmamalıdır ve kalan miktarı standarttaki sınır değerin çok altındadır.
Bir çalışmada [7] üç tip dikiş ipliğinde etilen oksit ve 2-kloroetanol kalıntıları ölçülmüş ve etilen oksit sonuçları tespit edilememiştir ve naylon iplikli dikiş ipliği için 2-kloroetanol 53,7 µg.g-1 olmuştur. .YY 0167-2005, emilmeyen cerrahi dikişler için etilen oksitin tespit limitini belirler ve 2-kloroetanol için herhangi bir şart yoktur.İplikler, üretim sürecinde büyük miktarlarda endüstriyel su potansiyeline sahiptir.Yeraltı suyumuzun dört su kalitesi kategorisi, genel endüstriyel koruma alanı ve insan vücudunun su alanıyla doğrudan teması olmayan, genellikle ağartıcı ile muamele edilen, sudaki yosun ve mikroorganizmaları kontrol edebilen, sterilizasyon ve sıhhi salgın önleme için kullanılan su alanı için geçerlidir. .Ana aktif maddesi, klor gazının kireçtaşından geçirilmesiyle elde edilen kalsiyum hipoklorittir.Kalsiyum hipoklorit havada kolayca bozunur, ana reaksiyon formülü şöyledir: Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO.Hipoklorit ışık altında kolayca hidroklorik asit ve suya ayrışır, ana reaksiyon formülü şu şekildedir: 2HClO+ışık—2HCl+O2.2HCl+O2.Klor negatif iyonları dikişlerde kolayca emilir ve bazı zayıf asidik veya alkali ortamlarda etilen oksit, 2-kloroetanol üretmek üzere kendisiyle birlikte halkayı açar.
Literatürde GİL örneklerinde kalan 2-kloroetanolün aseton ile ultrasonik ekstraksiyonla ekstrakte edildiği ve gaz kromatografisi-kütle spektrometresi ile belirlendiği ancak tespit edilemediği rapor edilmiştir.YY0290.8-2008 “Ophthalmic Optics Artificial Lens Bölüm 8: Temel Gereksinimler”, GİL üzerinde kalan 2-kloroetanol miktarının lens başına günde 2,0 µg'dan fazla olmaması gerektiğini ve her lensin toplam miktarının 5,0'dan fazla olmaması gerektiğini belirtmektedir. GB/T16886. 7-2015 standardı, 2-kloroetanol kalıntısının neden olduğu oküler toksisitenin, aynı seviyedeki etilen oksitin neden olduğundan 4 kat daha yüksek olduğunu belirtmektedir.
Özetle tıbbi cihazların etilen oksit ile sterilizasyon sonrası kalıntıları değerlendirilirken etilen oksit ve 2-kloroetanol üzerine odaklanılmalı ancak bunların kalıntıları da fiili duruma göre kapsamlı bir şekilde analiz edilmelidir.
Tıbbi cihazların sterilizasyonu sırasında, tek kullanımlık tıbbi cihazlara veya ambalaj malzemelerine yönelik hammaddelerin bir kısmı polivinil klorür (PVC) içerir ve PVC reçinesinin ayrışmasıyla çok az miktarda vinil klorür monomeri (VCM) de üretilecektir. işleme sırasında.GB10010-2009 tıbbi yumuşak PVC borular, VCM içeriğinin 1μg.g-1'i geçemeyeceğini şart koşar.VCM, topluca vinil klorür reçinesi olarak bilinen polivinil klorür reçinesini üretmek için katalizörlerin (peroksitler vb.) veya ışık ve ısının etkisi altında kolayca polimerize edilir.Vinil klorür, topluca vinil klorür reçinesi olarak bilinen polivinil klorürü üretmek için katalizör (peroksit vb.) veya ışık ve ısının etkisi altında kolayca polimerize edilir.Polivinil klorür 100°C'nin üzerinde ısıtıldığında veya ultraviyole radyasyona maruz bırakıldığında, hidrojen klorür gazının kaçma olasılığı vardır.Daha sonra paketin içindeki hidrojen klorür gazı ve etilen oksitin birleşimi belirli miktarda 2-kloroetanol üretecektir.
Doğada stabil olan etilen glikol uçucu değildir.Etilen oksitteki oksijen atomu iki yalnız elektron çifti taşır ve güçlü bir hidrofilikliğe sahiptir, bu da negatif klorür iyonlarıyla bir arada bulunduğunda etilen glikol üretmeyi kolaylaştırır.Örneğin: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.bu süreç reaktif uçta zayıf bazik, üretken uçta ise kuvvetli baziktir ve bu reaksiyonun görülme sıklığı düşüktür.Daha yüksek bir olay, su ile temas halindeki etilen oksitten etilen glikol oluşumudur: C2H4O + H2O — CH2OH – CH2OH ve etilen oksidin hidrasyonu, onun serbest klor negatif iyonlarına bağlanmasını engeller.
Tıbbi cihazların üretimi, sterilizasyonu, depolanması, taşınması ve kullanımına klor negatif iyonları dahil edilirse, etilen oksidin bunlarla reaksiyona girerek 2-kloroetanol oluşturma olasılığı vardır.Klorohidrin yöntemi üretim sürecinden çıkarıldığı için, ara ürünü olan 2-kloroetanol doğrudan oksidasyon yönteminde oluşmayacaktır.Tıbbi cihazların üretiminde bazı hammaddeler, etilen oksit ve 2-kloroetanol için güçlü adsorpsiyon özelliklerine sahiptir, dolayısıyla sterilizasyondan sonra analiz edilirken kalıntı miktarlarının kontrolü dikkate alınmalıdır.Ayrıca tıbbi cihazların üretimi sırasında hammaddeler, katkı maddeleri, reaksiyon inhibitörleri vb. klorür formunda inorganik tuzlar içerir ve sterilize edildiğinde etilen oksitin asidik veya alkali koşullar altında halkayı açması, SN2'ye uğraması ihtimali vardır. reaksiyon ve serbest klor negatif iyonları ile birleşerek 2-kloroetanol oluşturması dikkate alınmalıdır.
Şu anda etilen oksit, 2-kloroetanol ve etilen glikolun tespitinde yaygın olarak kullanılan yöntem gaz fazı yöntemidir.Etilen oksit, sıkıştırılmış kırmızı sülfit test çözeltisi kullanılarak kolorimetrik yöntemle de tespit edilebilir, ancak bunun dezavantajı, test sonuçlarının doğruluğunun, deney koşullarındaki, örneğin deney ortamında 37°C'lik sabit bir sıcaklığın sağlanması gibi daha fazla faktörden etkilenmesidir. Etilen glikolün reaksiyonunu kontrol edecek şekilde deney ortamı ve renk geliştirme işleminden sonra test edilecek çözeltinin yerleştirilme süresi.Bu nedenle, nitelikli bir laboratuvarda onaylanmış metodolojik doğrulama (doğruluk, kesinlik, doğrusallık, hassasiyet vb. dahil), kalıntıların niceliksel tespiti için referans öneme sahiptir.
III.İnceleme süreci üzerine düşünceler
Etilen oksit, 2-kloroetanol ve etilen glikol, tıbbi cihazların etilen oksit sterilizasyonundan sonra yaygın olarak görülen kalıntılardır.Kalıntı değerlendirmesinin yapılabilmesi için etilen oksit üretimi ve depolanmasında ilgili maddelerin kullanılması, tıbbi cihazların üretimi ve sterilizasyonu dikkate alınmalıdır.
Gerçek tıbbi cihaz inceleme çalışmasında odaklanılması gereken iki konu daha vardır: 1. 2-kloroetanol kalıntılarının test edilmesinin gerekli olup olmadığı.Etilen oksit üretiminde, geleneksel klorohidrin yönteminin kullanılması halinde, üretim sürecinde saflaştırma, filtrasyon ve diğer yöntemler benimsenecek olsa da, etilen oksit gazı yine de belirli bir oranda ara ürün olan 2-kloroetanol ve bunun kalan miktarını içerecektir. değerlendirilmelidir.Oksidasyon yöntemi kullanılırsa, 2-kloroetanol ilavesi yapılmaz ancak etilen oksit reaksiyon prosesinde ilgili inhibitörlerin, katalizörlerin vb. artık miktarı dikkate alınmalıdır.Tıbbi cihazlar, üretim sürecinde büyük miktarda endüstriyel su kullanır ve bitmiş üründe belirli miktarda hipoklorit ve klor negatif iyonları da adsorbe edilir; bu, kalıntıda 2-kloroetanolün olası varlığının nedenleridir.Ayrıca tıbbi cihazların hammaddelerinin ve ambalajlarının, elementel klor içeren inorganik tuzlar veya stabil yapıya sahip ve bağı kırmak kolay olmayan polimer malzemeler vb. olduğu durumlar da vardır. Bu nedenle, 2-kloroetanol riskinin kapsamlı bir şekilde analiz edilmesi gerekmektedir. kalıntı değerlendirme için test edilmelidir ve 2-kloroetanole dahil edilmeyeceğini veya tespit yönteminin tespit limitinden düşük olduğunu gösteren yeterli kanıt varsa, riski kontrol etmek için test göz ardı edilebilir.2. Etilen glikol için Kalıntıların analitik değerlendirmesi.Etilen oksit ve 2-kloroetanol ile karşılaştırıldığında, etilen glikol kalıntılarının temas toksisitesi daha düşüktür, ancak etilen oksit üretimi ve kullanımı aynı zamanda karbondioksit ve suya da maruz kalacağından ve etilen oksit ve su, etilen glikol üretmeye eğilimli olduğundan ve Sterilizasyondan sonra etilen glikolün içeriği, etilen oksidin saflığıyla ve ayrıca ambalajlamayla, mikroorganizmalardaki nemle ve sterilizasyonun sıcaklık ve nem ortamıyla da ilgilidir; bu nedenle etilen glikol, gerçek koşullara uygun olarak değerlendirilmelidir. .Değerlendirme.
Standartlar, tıbbi cihazların teknik incelemesine yönelik araçlardan biridir; tıbbi cihazların teknik incelemesi, ürün tasarımı ve geliştirme, üretim, depolama, kullanım ve etkileyen faktörlerin kapsamlı analizinin diğer yönlerinin güvenlik ve etkinliğine ilişkin temel gereksinimlere odaklanmalıdır. Ürün tasarımı, araştırma ve geliştirme, üretim ve kullanımın fiili durumundan kopuk, standarda doğrudan referans yerine gerçeklere dayanan, bilime dayanan teori ve uygulamanın güvenliği ve etkinliği.İnceleme çalışması, ilgili bağlantıların kontrolü için tıbbi cihaz üretim kalite sistemine daha fazla dikkat etmeli, aynı zamanda yerinde inceleme de "sorun" odaklı olmalı, "gözlerin" rolüne tam anlamıyla yer vermelidir. İncelemenin kalitesini, bilimsel incelemenin amacını geliştirmek.
Kaynak: Tıbbi Cihazların Teknik İnceleme Merkezi, Devlet İlaç İdaresi (SDA)
Hongguan sağlığınızı önemsiyor.
Daha fazlasını görün Hongguan Ürünü→https://www.hgcmedical.com/products/
Tıbbi sarf malzemelerine ihtiyacınız varsa lütfen bizimle iletişime geçmekten çekinmeyin.
hongguanmedical@outlook.com
Gönderim zamanı: Eylül-21-2023